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Clínica

Existen cinco síntomas principales característicos de narcolepsia, cuya frecuencia muestra una amplia variabilidad interindividual. Estos síntomas son: Somnolencia diurna excesiva,  cataplejía, alteración del sueño nocturno, parálisis de sueño y alucinaciones.   Aproximadamente el 10-15% de los pacientes va a presentar la pentada sintomática en su totalidad.

Somnolencia diurna excesiva (100% de los casos).  Síntoma definitorio de la enfermedad, y probablemente el más incapacitante junto con la cataplejía. La somnolencia en la narcolepsia tiene ciertas características que pueden ser distintivas: esta presente de forma basal, exacerbándose en accesos incoercibles ante situaciones monótonas o pasivas. En otras ocasiones, la necesidad de sueño va a ser irresistible, pudiéndose presentar episodios de sueño brusco incluso en actividad o situaciones socialmente inapropiadas (comiendo, conversando). En algunos casos, el paciente puede llegar a presentar conductas automáticas en este contexto, esto es, actividades semideliberadas que tienen lugar en un estado de somnolencia que precede a un acceso de sueño. Estos accesos suelen ser temporalmente aliviados por periodos de sueño corto a lo largo del día (15-20 minutos), que resultan reparadores de forma inmediata, aunque sólo durante un escaso periodo de tiempo. El valor refrescante de las siestas de corta duración tiene un gran valor diagnóstico. (Evalúe de forma sencilla si pacede de somnolencia diurna pinchando aquí)

Cataplejía (60-90% de los casos). Síntoma único de la enfermedad. Se define como la pérdida bilateral del tono muscular, desencadenada por emociones, habitualmente positivas, como la risa o la sorpresa. Los estímulos emocionales negativos (enfado o rabia) pueden ocasionalmente desencadenar la cataplejía. Con el paso del tiempo, los pacientes pueden aprender a evitar estas situaciones desencadenantes, pudiendo presentar una disminución en la frecuencia de los episodios a lo largo de los años. La cataplejía puede ser localizada o implicar a todos los grupos musculares esqueléticos, salvo la musculatura respiratoria, que está preservada. Las regiones más frecuentemente afectadas suelen ser la cara, el cuello y las rodillas. La duración de los episodios es corta (de segundos a minutos), con recuperación completa posterior, y sin pérdida de contacto con el entorno. Es un síntoma  variable, tanto en frecuencia como en gravedad. La pérdida de tono muscular puede variar desde una leve sensación de debilidad (caída de la cabeza o mandibular, habla titubeante), hasta un colapso postural completo, que uele progresar en unos segundos, hecho que evita lesiones importantes en la mayoría de las ocasiones. Durante los episodios pueden observarse pequeñas contracciones musculares, especialmente en la cara. En casos excepcionales, una emoción intensa puede provocar una sucesión subintrante de episodios de cataplejía que puede durar varias horas. Es el status catapléjico, también observable tras la interrupción brusca del tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos o adrenérgicos. 

Alteración del sueño nocturno (70-80% de los casos). Es característico de los pacientes narcolépticos una extrema facilidad para conciliar el sueño, pero paradójicamente presentan una dificultad para mantenerlo de forma contínua durante el periodo nocturno. Esta tendencia al insomnio suele manifestarse de forma más tardía que el resto de los síntomas, pudiendo suponer una de las principales quejas clínicas en algunos casos. Los pacientes con narcolepsia no suelen tener una duración de sueño nocturno aumentado respecto a individuos sanos en un ciclo de 24 horas.
Alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas (30-60 % de los casos). Suelen ser visuales, aunque se han descrito casos de alucinaciones auditivas o cenestopáticas. Se producen durante la transición vigilia-sueño (hipnagógicas) a al despertar (hipnopómpicas), aunque se han descrito casos de alucinaciones posteriormente a un ataque de cataplejía o parálisis del sueño. Suelen ser desagradables, típicamente asociadas a sensación de miedo o amenaza. 

Parálisis del sueño (20-50% de los casos). Se definen como una incapacidad para el movimiento muscular voluntario, típicamente al inicio del sueño o al despertar, con conciencia preservada. Suelen ser de corta duración (segundos a minutos), y resuelven espontáneamente o tras una estimulación sensitiva leve. Pueden ser un síntoma angustioso en algunos casos, especialmente en aquellos asociados a alucinaciones visuales desagradables. Hay que señalar que la parálisis del sueño ocurre frecuentemente como síntoma aislado, afectando hasta un  5 a 40% de la población  general en algún momento puntual, especialmente  durante la adolescencia o en el contexto de estados de privación de sueño. 

Asociaciones importantes: Tan sólo nombrar la asociación de la narcolepsia con otras patologías intrínsecas de sueño, como el síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), el Trastorno del Comportamiento REM y los movimientos periódicos de piernas. Igualmente, publicaciones recientes han revelado la asociación de la narcolepsia con la obesidad y la resistencia a la insulina. Clásicamente no se había prestado demasiada atención a esta asociación, pero con el reciente descubrimiento del sistema hipocretinérgico, se postula que existe un nexo fisiopatológico entre la narcolepsia (especialmente los casos con déficit de hipocretina) y estas condiciones metabólicas, aunque seran necesarias futuras investigaciones para esclarecer con seguridad la naturaleza de esta asociación.


Criterios diagnóstico:

Los criterios diagnósticos según  la ICSD-2 de narcolepsia son:

Narcolepsia con cataplejía:

A. Excesiva somnolencia diurna casi diaria durante un mínimo de 3 meses
B. Presencia de cataplejía, definida como episodios bruscos y transitorios de pérdida del tono muscular desencadenados por emociones.
Nota: Para ser considerados como cataplejía estos episodios deben ser desencadenados por  emociones intensas, habitualmente positivas, como la risa, y deben ser bilaterales y breves (menos  de dos minutos). La conciencia esta preservada. La cataplejía observada, con pérdida transitoria y  reversible de reflejos tendinosos profundos es un importante hallazgo diagnóstico, aunque  infrecuente.
C. El diagnóstico de narcolepsia con cataplejía debería ser confirmado, siempre que sea posible, mediante polisomnografía nocturna seguida de TLMS. La latencia media de sueño en el TLMS deberá ser inferior o igual a 8 minutos, con presencia de dos o más periodos de sueño REM (SOREM), tras un tiempo nocturno de sueño precedente de al menos 6 horas de duración. Alternativamente, se pueden determinar niveles de hipocretina-1 en LCR, que deberán ser inferiores a 110 pg/ml o un tercio de la media de los valores en controles sanos.


Nota: La presencia de dos o más SOREM en el TLMS es un hallazgo muy específico, mientras  que una latencia de sueño inferior a 8 minutos puede llegar a observarse en el 30% de la  población general. Niveles inferiores a 110 pg/ml de hipocretina-1 en LCR estan presentes en  más del 90% de los pacientes con narcolepsia y cataplejía, y casi nunca en controles sanos a  pacientes con oras patologías.
D. La hipersomnia no se puede explicar mejor por otro trastorno del sueño, médico o neurológico, uso de medicación o abuso de sustancias.




Narcolepsia sin cataplejía:

A. Excesiva somnolencia diurna casi diaria durante un mínimo de 3 meses.
B. Ausencia de cataplejía típica, auqnue pueden existir episodiso de cataplejía dudosa o atípica.
C. El diagnóstico de narcolepsia sin cataplejía debe se confirmado mediante polisomnografía nocturna seguida de TLMS, con una latencia media de sueño igual o inferior a 8 minutos y dos o más periodos de sueño REM (SOREM), tras un tiempo total de sueño previo mínimo de 6 horas.
Nota: La presencia de dos o más SOREM en el TLMS es un hallazgo muy específico, mientras que una latencia de sueño inferior a 8 minutos puede llegar a observarse en el 30% de la población general.
D. La hipersomnia no se puede explicar mejor por otro trastorno del sueño, médico o neurológico, uso de medicación o abuso de sustancias.


Como consta en los criterios diagnósticos de la ICSD-2, la latencia media de sueño en el TLMS de los pacientes con narcolepsia es igual o inferior a 8 minutos, aunque también puede observarse hasta en un 30% de la población general.
La presencia de dos o más periodos de sueño REM en el TLMS es un hallazgo muy específico de narcolepsia (de hecho es uno forma parte de los criterios diagnósticos), pero hay que tener en cuenta que también  pueden observarse en determinados casos de síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHOS), en estados de privación de sueño (como el síndrome de sueño insuficiente), y hasta en un pequeño porcentaje de la población general.
A pesar de que las características de la polisomnografía no se incluyen dentro de los criterios disgnósticos de la ICSD-2, habitualmente se observan algunas características particulares, aunque inespecíficas,  en la macroestructura del sueño de los pacientes con narcolepsia: latencias de sueño y REM acortadas (inferiores a 15 y 90 minutos respectivamente), así como un elevado índice de fragmentación del sueño, con un escaso porcentaje de sueño profundo (fase N3) en algunas ocasiones.

Diagnóstico diferencial

-Narcolepsia con y sin cataplejía: se distinguen por la presencia definida de cataplejía. Los casos con cataplejía dudosa con presencia de criterios diagnósticos de narcolepsia en el TLMS deberan ser incluidos en la categoría de narcolepsia sin cataplejía.

-La cataplejía debe diferenciarse de la hipotensión, AIT, drop attacks, crisis acinéticas, trastornos neuromusculares y enfermedades psiquiátricas. La pérdida de conciencia es muy infrecuente durante los episodios de cataplejía. Las crisis atónicas aisladas (no asociadas a otro tipo de crisis, como las mioclónicas) son extremadamente raras. Tienen un inicio abrupto, no se desencadenan por la risa y pueden dar lugar a lesiones importantes. El registro EEG durante las crisis es patológico. En los trastornos musculares (como la miastenia gravis) o canalopatías (como la parálisis periódica), la debilidad muscular es constante, exacerbada por el ejercicio físico.

-La excesiva somnolencia diurna: puede ser secundaria a otros trastornos intrínsecos del sueño como Síndrome de apnea del sueño, el trastorno de movimientos periódicos de Piernas o el síndrome de sueño insuficiente. En este último caso, la somnolencia diurna revierte o mejora tras la normalización del tiempo de sueño. Sin embargo, ninguna de estas condiciones invalida el diagnóstico de narcolepsia si la cataplejía esta presente.

-La hipersomnia idiopática: se distingue por la ausencia de cataplejía y las características de la somnolencia diurna, que suele ser constante, sin cursar en accesos incoercibles, con dificultad para levantarse y periodos de sueño diurnos no refrescantes. (para ver mas pinchar aquí

-Las alucinaciones hipnagógicas: deberan difernciarse principalmente de los sueños vívidos y de las pesadillas, que se producen durante el periodo de sueño establecido, y no a su inicio.

-La parálisis del sueño: se diferenciará de la dificultad para levantarse y de estados extremos de fatiga. Pueden producirse cuando el individuo se despierta en el contexto de una pesadilla, intentando gritar o moverse en este contexto. Para ser consideradas clínicamente relevantes, las parálisi del sueño deben presentarse de manera recurrente al inicio del sueño a al despertar.

-La pseudonarcolepsia y pseudocataplejia: son equivalentes de un trastorno conversor, pudiendo significar en ocasiones importantes dificultades en el diagnóstico.

Fisiopatología
Las hipocretinas/orexinas fueron descubiertas en 1998 por dos grupos diferentes de investigadores. Ambos términos son equivalentes. Las hipocretinas-1 y –2 (hcrt-1, hcrt-2) son neuropéptidos activos, sintetizados  a partir de un péptido precursor, la preprohipocretina. Se producen exclusivamente por un grupo de neuronas situadas en el hipotálamo posterior. Estas neuronas tienen proyecciones hacia  bulbo, corteza, tálamo, hipotálamo y tronco cerebral, particularmente al LC, los núcleos del rafe y colinérgicos y la formación reticular pontina. La vigilia es promovida por la activación coordinada de estas estructuras, a través de la secreción de neurotransmisores monoaminérgicos (incluyendo la noradrenalina, la histamina, la serotonina y la dopamina). Otras neuronas del tronco encefálico utilizan el neurotransmisor acetilcolina para promover la activación talámica, permitiendo el flujo de información hacia la corteza y desde ella.


A partir de estudios sobre modelos animales, se ha demostrado que la narcolepsia humana se asocia a niveles bajos  o ausentes de hipocretina en LCR. La autopsia craneal de pacientes narcolépticos demuestra que el ARNm de la preprohipocretina no se encuentra en el hipotálamo narcoléptico, con ausencia de hcrt-1 y –2 en la corteza y protuberancia de los pacientes narcolépticos3.
La pérdida de hipocretina es el resultado de un proceso de degeneración postparto de las neuronas que expresan hipocretina, al observarse la presencia de marcadores de degeneración en el hipotálamo narcoléptico (gliosis, pentraxina i dinorfina).


El 90% de los pacientes con narcolepsia con cataplejía tiene niveles bajos o indetectables de hcrt-1 en LCR, estableciéndose un cutt-off de 110 pg/ml, estrechamente relacionado con la presencia de cataplejía y a la expresión de HLA-DQ1*0602 (la probablidad de detectar niveles de hcrt-1 inferiores a 110 pg/ml en narcolepsia HLA negativa es inferior al 1%), por lo que se asume que la causa en la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía es una destrucción autoinmune de las células hipocretinérgicas durante la adolescencia.  En contraste, los valores de hcrt-1 en LCR tienen un valor predicitivo más limitado en los casos sin cataplejía, en los que la sensibilidad sigue siendo extremadamente elevada (99%), pero la especificidad es baja. Tan sólo un 10% de los pacientes sin cataplejía va a presentar niveles de hcrt-1 en LCR inferiores a 110 pg/ml, sugieriendo un mecanismo fisiopatológico distinto que en los casos con cataplejía. En el único estudio post-mortem  en narcolepsia sin cataplejía se observó que el número de células hipocrétinergicas en el hipotálamo estaba disminuído, pero no en el rango del observado en los casos con cataplejía, por lo que se esta pérdida parcial podría explicar parte de la fisiopatología en estos casos. Sin embargo, la ICSD-2 sugiere que los pacientes narcolépticos sin cataplejía forman un grupo heterogéneo que podría incluir numerosas etiologías2.


Hay que señalar que a pesar de la gran sensibilidad  de la determinación de hipocretina en la narcolepsia, se han descrito casos de niveles inferiores a 110 pg/ml en otras condiciones neurológicas, como el síndrome de Guillain-Barré y la encefalitis paraneoplásica anti-Ma2. También se observan niveles intermedios (110-200 pg/ml) en algunos casos de TCE, lesiones tumorales de SNC y distrofia miotónica tipo 1.

Narcolepsia y autoinmunidad: el sistema HLA
La primera asociación de la narcolepsia con el sistema HLA data en los primeros años de la década de los 80, identificándose el primer marcador genético, el haplotipo DR2. Otro gen estrechamente relacionado con la narcolepsia es el HLA-DQ. Ambos se localizan muy próximos en el brazo corto del cromosoma 6. Los avances en genética molecular han permitido conocer que los antígenos HLA-DR2 y DQ1 se corresponden con los alelos DRB1*1501, DRB1*1503, DQA1*0102 y DQB1*0602 de los sujetos narcolépticos4.


Estudios en diferentes grupos étnicos demuestran que la narcolepsia con cataplejía esta estrechamente asociada con los subtipos HLA DQB1*0602 y DRB1*1501. Estos dos subtipos estan presentes de forma conjunta en los caucasianos y asiáticos, mientras que los afroamericanos presentan positividad sólo para DQB1*0602 pero no para DRB1*1501. Por este motivo se considera que el HLA-DQB1*0602 es el mejor marcador para narcolepsia, siendo considerado un factor genético predisponente a la enfermedad. Sin embargo, hay que tener en cuenta algunas consideraciones. En primer lugar, del 12 al 38% de la población general es HLA DQB1*0602 positiva. Además, a pesar de que el HLADQB1*0602 esta presente en un 90% de los pacientes con cataplejía, tan sólo es positivo en un 40% de los casos sin cataplejía.

Narcolepsia familiar
Aunque la mayoría de los casos de narcolepsia son esporádicos se han descrito casos raros de narcolepsia familiar. Familias con más de dos miembros afectos son excepcionales, y se ha observado que la mayoria de los casos son HLADQB1*0602 positivos (60-100%).
Por otro lado, el riesgo de que un familiar de primer grado de un paciente narcoléptico desarrolle la enfermedad es del 1-2%, de 10 a 40 veces superior que en la población general. Este riesgo incrementado no puede explicarse únicamente por la efectos génicos del HLA, sugiriendo la existencia de otros factores genéticos implicados añadidos a los ambientales2.

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